2. 禁忌
不得对以下患者进行投药：
-
有本药成分过敏史的患者
4. 功效或效果
抑制肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS）中功能障碍的进展
5. 功效或效果相关注意
在选择适应患者时，应充分了解临床试验中患者的病程、ALS严重程度、呼吸功能等背景及试验结果，并充分理解本药的有效性和安全性。[参考17.1.1]
6. 用法及用量
通常，成人以甲钴胺计，每周2次，每次50mg，肌肉内注射。
8. 重要的基本注意
8.1 在开始投药本药时，必须在医疗机构中由医生亲自或在医生的直接监督下进行投药。家庭自我注射仅在医生经过慎重考虑其合理性并判断患者或其家庭能够适当使用的情况下才适用。此外，应用时应注意以下几点：
8.1.1 关于自我投药的适用，应在充分进行患者教育后，确认患者在家中能够适当治疗，并在医生的管理指导下进行。
8.1.2 应向患者或其家庭充分解释本药可能引发的副作用等，并指导他们在家庭自我注射后发现任何异常时，应立即联系医疗机构。
8.1.3 如果怀疑是本药引起的副作用或继续自我注射有困难，应立即停止自我注射并采取适当措施。
8.1.4 指导患者不要重复使用已使用的注射针或注射器。
8.1.5 严格指导关于所有工具及使用后的残液的安全废弃方法。
9. 特定背景患者相关注意
9.7 小儿等
尚未对小儿等进行临床试验。
11. 副作用
11.1 重大的副作用
以下副作用可能出现，因此应充分观察，如发现异常，应停止投药并采取适当措施。
11.1.1 过敏反应（频度不明）
可能引起血压下降、呼吸困难等过敏反应。
11.2 其他副作用
以下副作用可能出现，因此应充分观察，如发现异常，应停止投药并采取适当措施。
|
1%以上
|
1%未满
|
频度不明
|
|---|---|---|
|
皮疹
|
||
|
血液
|
白细胞数增加
|
|
|
其他
|
注射部位反应
|
头痛
|
14. 适用注意
14.1 药剂调配时的注意
14.1.1 本药溶解时应使用日本药局方生理盐水，并确认完全溶解。
14.1.2 每瓶本药用2.3mL生理盐水溶解，其中2.0mL用于投药。
14.1.3 由于本药易受光分解，应注意遮光，打开后立即使用，溶解后应在60分钟内投药。超过60分钟未投药的，应废弃。
14.1.4 使用后的残液因可能细菌污染，不得使用。
14.2 药剂投药时的注意
14.2.1 本药仅用于肌肉内注射，不得进行静脉内或皮下注射。
14.2.2 肌肉内注射时 为避免对组织、神经等的影响，应注意以下几点： (1) 避免同一部位反复注射。 (2) 注意避开神经走行部位。 (3) 如在注射针刺入时患者感到剧痛或看到血液回流，应立即拔出针头，更换部位进行注射。
14.3 药剂交付时的注意
为防止光的影响，药剂瓶应存放在遮光的外盒中。
15. 其他注意
15.1 基于临床使用的信息
本药的投药可能导致尿液呈现红色着色。[由于本药及其代谢物的尿液排泄所致。]
16. 药物动力学
16.1 血中浓度
16.1.1 单次投药
在日本健康成年男性中，单次肌肉内注射甲钴胺25mg和50mg后的血浆浓度变化及药物动力学参数如下所示。
单次肌肉内注射时的药物动力学参数
|
投药量（mg）
|
例数
|
Cmax（ng/mL）
|
tmaxa）（hr）
|
AUC（0-inf）（ng·hr/mL）
|
t1/2（hr）
|
|---|---|---|---|---|---|
|
25mg
|
6
|
834±133
|
2.0
|
0.8、2.0
|
4270±531
|
|
50mg
|
6
|
1660±309
|
1.0
|
0.8、2.0
|
8450±1070
|
平均值±标准偏差，a）上段：中值，下段：最小值、最大值
16.1.2 重复投药
在日本健康成年男性中，每日一次肌肉内注射甲钴胺25mg和50mg，持续7天后的第7天的药物动力学参数如下。
重复投药第7天的药物动力学参数
|
投药量（mg/日）
|
例数
|
Cmax（ng/mL）
|
tmaxa）（hr）
|
AUC（0-24hr）（ng·hr/mL）
|
t1/2（hr）
|
|---|---|---|---|---|---|
|
25mg
|
6
|
934±196
|
1.0
|
0.8、2.0
|
4320±519
|
|
50mg
|
6
|
1580±257
|
1.0
|
0.8、2.0
|
8840±653
|
平均值±标准偏差，a）上段：中值，下段：最小值、最大值
16.3 分布
甲钴胺（30〜3000ng/mL）与人血浆蛋白结合率为25.0〜35.8％（体外）。
16.4 代谢
甲钴胺几乎不被代谢。
16.5 排泄
甲钴胺主要以未变形式通过尿液排泄。在日本健康成年男性中，单次肌肉内注射甲钴胺25〜75mg后，72小时内的尿液中未变形式总排泄量超过投药量的93％。
注：本药的批准用法及剂量是“通常，成人每周2次，每次以甲钴胺计50mg进行肌肉内注射”。
16.6 特定背景患者
16.6.1 肾功能障碍患者
根据8例ALS患者的肾功能，通过血清中胱抑素C浓度校正的肾小球滤过率，将患者分为正常（≧90mL/min/1.73m²）、轻度肾功能障碍（60〜89mL/min/1.73m²）及中度肾功能障碍（30〜59mL/min/1.73m²）。长期持续每周2次肌肉内注射甲钴胺50mg后的药物动力学参数如下。
肾功能正常及肾功能障碍患者中的药物动力学参数
|
正常（1例）
|
轻度（4例）
|
中度（3例）
|
|
|---|---|---|---|
|
投药量（mg）
|
50
|
50
|
50
|
|
Cmax（ng/mL）
|
1440
|
1830±616
|
2160±879
|
|
tmaxa）（hr）
|
2.0
|
1.5
|
0.5、2.0
|
|
AUC（0-8hr）（ng·hr/mL）
|
6780
|
8290±3170
|
10600±1930
|
|
t1/2（hr）
|
2.71
|
2.91±0.568
|
3.25b）
|
|
CL/F（L/hr）
|
6.21
|
5.45±1.68
|
4.42b）
|
平均值±标准偏差，a）上段：中值，下段：最小值、最大值，b）n=1
17. 临床结果
17.1 有效性及安全性相关试验
17.1.1 国内III相试验（国内763试验：治疗期）
针对ALS患者（病程在一年内，根据更新的Awaji标准属于明确、可能、或实验室支持的可能，ALS严重程度为1度或2度，投药前12周内修订ALS功能评分量表（ALSFRS-R）总分下降1或2分，努力肺活量（％FVC）超过60％）的130例，进行了为期16周的双盲对照试验，每周2次肌肉内注射甲钴胺50mg或安慰剂。
主要评估项目为从观察期结束至治疗期16周时ALSFRS-R总分的变化量，结果如下表所示，验证了甲钴胺50mg对安慰剂的优越性。
副作用发生率在安慰剂组为1.6％（1/64例），在甲钴胺50mg组为7.7％（5/65例）。在甲钴胺50mg组中观察到的副作用包括便秘、注射部位疼痛、发热、心电图QT延长及皮疹，均为1.5％（1/65例）。[参考5.]
治疗期16周时ALSFRS-R总分及变化量（FAS）
|
投药组
|
观察期结束时ALSFRS-R总分a）
|
16周时ALSFRS-R总分a）
|
从观察期结束至16周时的变化量
［95％置信区间］b）
|
从观察期结束至16周时的变化量组间差
［95％置信区间］b）
|
p值c）
|
|---|---|---|---|---|---|
|
安慰剂组
|
42.3±2.7
（64例）
|
37.5±5.9
（63例）
|
−4.6
［−5.8，−3.4］
|
/
|
/
|
|
本药50mg组
|
42.4±2.6
（65例）
|
39.3±4.5
（63例）
|
−2.7
［−3.9，−1.5］
|
2.0
［0.4，3.5］
|
0.012
|
a）平均值±标准偏差 b）基于混合效应模型计算，考虑观察期结束时的总分作为协变量，病型、观察期结束时的ALS严重程度、从发病到观察期开始的期间、观察期结束时的％FVC、依达拉奉投药史、投药组、时间点、时间点与投药组的交互作用作为固定效应，受试者作为随机效应。自由度调整方法为Kenward-Roger法，协方差结构为Unstructured。 c）双侧5％
17.1.2 国内III相试验（国内763试验：治疗期及连续投药期）
在完成国内763试验治疗期并进入连续投药期的病例中，每周2次肌肉内注射甲钴胺50mg。整个期间（治疗期及连续投药期（截至2022年6月28日的数据截止））中ALSFRS-R总分的变化如下表所示。在整个期间中，本药投药例的副作用发生率为7.9％（10/126例）。未有超过2例的副作用报告。
整个期间中ALSFRS-R总分的变化（FAS）
|
投药组
|
评估时间点a）
|
16周
|
40周
|
64周
|
112周
|
160周
|
208周
|
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
治疗期
安慰剂组
|
例数
|
63
|
48
|
34
|
17
|
7
|
2
|
|
实际值b）
|
37.5±5.9
|
32.1±8.5
|
29.4±9.0
|
26.3±10.7
|
24.3±10.3
|
11.5±0.7
|
|
|
治疗期
50mg组
|
例数
|
63
|
54
|
39
|
26
|
14
|
5
|
|
实际值b）
|
39.3±4.5
|
34.1±8.1
|
31.7±9.6
|
28.3±10.6
|
24.8±10.9
|
20.4±14.0
|
a）从观察期结束后的周数 b）平均值±标准偏差
18. 药效药理
18.1 作用机制
对ALS的具体作用机制尚未完全阐明。甲钴胺是活性形式的维生素B12，作为从同型半胱氨酸合成甲硫氨酸的甲硫氨酸合成酶的辅酶发挥作用。同型半胱氨酸被认为与神经退行性有关，甲钴胺可能通过抑制由同型半胱氨酸引起的神经退行性发挥作用。此外，通过甲硫氨酸与腺苷缩合生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），在蛋白质损伤修复时作为甲基供体发挥作用。甲钴胺被认为通过SAM介导的神经退行性修复作用。
